本站原创[关 键 词 ] 非霍奇金淋巴瘤；误诊；原因分析；预防措施
[中图分类号] R733.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-7210（2014）08（a）-0087-04
非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkins lymphoma,NHL）在头颈部恶性肿瘤中居第二位,且原发性头颈部结外淋巴瘤的发病率近年来有明显上升趋势,其临床表现差异较大及缺乏特征性,常规临床病理诊断有一定困难,容易误漏[1].本文通过回顾性分析1例下颌角区NHL误诊为脂肪瘤的临床资料,并查阅复习相关文献,对NHL的临床表现、影像学特性及病理特征进行探讨,以增强对此类疾病的认识,减少淋巴瘤的误诊.
1.病例资料
患者女性,53岁,以“左下面部无痛性包块缓慢增大1年”于2013年12月9日入院治疗.缘于1年前无意中发现左下面部一约“弹珠”大小的包块生长,无明显自觉症状,未引起重视,未行相关检查及处理.随后包块缓慢增大,增大至约“鸡蛋”大小,影响外观,无疼痛、麻木、牙齿疼痛、发热、盗汗、鼻塞、流脓血涕、进行性消瘦等不适.家族中无类似史.体检：锁骨上、腋下、腹股沟未触及淋巴结肿大,系统检查未见明显异常.口腔情况：左下颌角区外观隆起明显,表面皮肤颜色正常,皮温正常,触及一大小约5 cm×4 cm×3 cm的肿物,波及左颌下及左下颊部,质地中等,边界尚清,无压痛,下唇皮肤痛觉刺激无减弱,口角无歪斜.张口度正常,咬合关系好,36、37牙齿缺失.下颌骨未及异常动度.口内黏膜无破溃、异常红肿.伸舌居中,舌体活动无受限（图1）.颅面SCT三维成像：不规则软组织肿块包绕左侧下颌骨,密度均匀,其内未见钙化,邻近下颌骨可见骨质破坏,与周围脂肪组织界限尚清（图2A）.MRI下颌部平扫：左侧下颌部可见一不规则等T1等长T2均匀信号,边界尚清,最大截面约5.8 cm×2.2 cm,增强扫描呈均匀轻中度强化,下颌骨体部左侧皮质欠连续（图2B）.初步诊断为下颌角区脂肪瘤.于12月12日全麻下行左下面部肿物活检术,术中见：左下颌部肿物位于颈阔肌深面,类似肿大成块的淋巴结,与面神经下颌缘支及颏孔神经粘连明显.术中冰冻病理检查提示“（左下颌部）淋巴细胞增生活跃,考虑淋巴瘤”.术后病理检查：肿瘤性淋巴细胞弥漫性分布,并浸润周围纤维组织,细胞形态单一,较小,圆形或轻度不规则,深染,局灶可见生发中心样结构形成,间质纤维血管增生.免疫组化结果：肿瘤细胞Vim（+）、CD20（+）、CD79α（+）、CD43（+）、CD23（+）、Bcl-2（+）、CD5（+）、CK（-）、CD3（-）、CD21（-）、CD35（-）、CD10（-）、Bcl-6（-）、CD68（-）、CyclinD1（-）、TdT（-）、Ki-67约25%；CD34间质血管（+）,诊断外周B细胞NHL,倾向B小淋巴细胞淋巴瘤（图3A、B）.修改诊断：下颌角区B细胞NHL,非特殊类型,Ⅰ期.治疗：确诊后先予局部6 mV-X线放疗（45～55 Gy）,同时予护肝治疗,放疗结束后再行CHOP方案化疗（长春新碱、环磷酰胺、表阿霉素、泼尼松）.化疗后患者出院,现仍在随访中.
图1 病例实物图
图2 病例影像图
图3 病例病理图
2.讨论
2.1 临床表现、诊断措施及治疗
淋巴瘤是指原发于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤.有淋巴细胞和（或）组织细胞的大量增生,恶性程度不一,临床上以无痛性、进行性淋巴结肿大最为典型,发热、脾肿大也常见.晚期有恶病质、贫血等现象.淋巴瘤分为霍奇金病和NHL两大类.其病因暂无定论,可能与以下因素有关：①遗传因素；②免疫因素；③病毒和细菌感染；④物理因素（辐射剂量）；⑤化学因素（烷化剂、芳香胺类化合物、多环芳烃类化合物）.免疫因素和遗传因素属于内因,病毒、细菌感染、电离辐射属于外因,淋巴瘤和其他恶性肿瘤一样是由外因和内因共同作用所致,逐步发展、演变而来.NHL的发病率与年龄呈正相关性,多见于男性.口腔颌面部NHL绝大多数发生于淋巴结以外的软组织或骨组织,亦即结外型,最常见的为Waldeyer淋巴环.其临床表现复杂多样,早期常常是单发性病灶,以局部无痛性肿块、肿胀或溃疡为首诊,牙龈、腭部、舌根部、颊部、颌骨等处为常见部位.起病初期,无明显伴随症状,且由于此病进程快,往往患者就诊时已处于中晚期.在亚洲（尤其日本、中国和东南亚地区）,其特点与西方国家相反,总体上呈现恶性度高、中青年多发及生存时间短.NHL手术标本肉眼可见肿块切面呈实性,质软,呈鱼肉样.病理表现主要为淋巴结和淋巴组织的正常结构部分或全部破坏,代之以肿瘤组织的过度增生.淋巴滤泡及淋巴窦消失,肿瘤细胞侵犯血管及淋巴管.淋巴细胞及组织细胞呈肿瘤性生长.该类疾病的确诊依赖病理诊断,特别是免疫组织化学技术.免疫组织化学技术对恶性淋巴瘤的确诊和分型具有重要意义.CD3和CD20分别是T细胞和B细胞谱系免疫染色的肿瘤标志物.CD45RO、CD43和CD74虽分别具有T细胞和B细胞的特异性,但存在一定的交际.故而疑为B细胞淋巴瘤时应检查CD20、CD74再加上CD3和（或）CD45RO或CD43；而疑为T细胞淋巴瘤应检查CD45RO、CD3、CD43再加上CD20和（或）CD74.本例患者依据临床表现（包括CT和MRI）及术中所见,并结合组织学活检（包括免疫组化检查）,B细胞NHL的诊断成立.NHL的扩散通常是跳跃性的,极易侵犯结外器官和远处淋巴结,目前NHL的理想治疗方案为放、化疗相联合的综合治疗.而CHOP方案为化疗的主要方案.①NHL低度ⅠA和ⅡA采用放疗后（1个月）宜加化疗.NHL低、中度的Ⅲ、Ⅵ期和高度恶性的Ⅰ～Ⅳ期病例均宜于化疗,待肿瘤获得缓解后再酌情进行区域性放疗.②局限性体表的结外病变、消化道淋巴瘤、泌尿生殖系淋巴瘤、原发于脾之淋巴瘤可先行手术根治,再继以放疗和化疗本例患者病灶局限,无远处淋巴结转移,故而治疗依循方案①治疗. 2.2 误诊原因
脂肪瘤是由分化成熟的脂肪细胞组成的良性肿瘤,是软组织最常见的肿瘤之一.其可发生于任何年龄,以30～50岁多见,男多于女.全身各处均可发生,但好发于多脂肪区如颈部、面颊部、下颌角区.病程一般较长,生长缓慢,无自觉症状.肿块边界尚清楚,质地柔软,有时有分叶呈假波动感.于皮肤无粘连,肿块大小不随体位改变而变化,亦无压缩性.CT显示为实性肿物.MRI影像显示高密度影,但减脂处理后信号明显减弱.本例患者年龄、临床表现、CT、MRI影像均与脂肪瘤相符,故而导致术前误诊.本病临床表现多样,且无特异性表现,易误诊为炎症、肿瘤、溃疡等病变,侯卫锋等[2]报道误诊率为70.6%.加之接诊此类患者的首诊医师多为口腔耳鼻喉专科医师,往往先入为主地优先考虑本科常见病,导致误诊的发生.且过分依赖影像医技检查,未充分结合临床检查,盲目依据影像检查结果做出诊断,此为目前临床医师通病,应引起足够重视[3-4].防范措施：①避免误诊关键所在为提高各专科医生对淋巴瘤的认识和警惕.②临床上持续低热且对颌颈部淋巴结增大患者,尤其是C反应蛋白检查未增高,常规抗生素疗效不理想,切勿盲目升级抗生素及滥用激素以免掩盖病情.此类患者可检查碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶等,因为此种酶的升高提示淋巴瘤可能.③认真仔细的全面临床查体,加上细致的影像学检查,有助于提示诊断,当提示淋巴瘤可能,应尽快行组织活检.④正确病理诊断依靠送检组织中完整的淋巴结,故而临床医生在组织活检时应轻柔仔细,因为镊子和剪刀很容易挤压淋巴结.活检所摘取组织应包括肿块的包膜及肿块组织,且要有一定的组织量,尽量避开坏死、溃疡区.冰冻切片会导致组织的不可逆性损坏,故而怀疑淋巴瘤的病例不宜采用[2].⑤NHL病理误诊率较高,侯卫锋等[2]报道的首次活检行病理诊断准确率为52.9%,姚兆友等[1]报道的病理误诊率为6.9%,因而临床医生对高度可疑患者不能以单次阴性病理报告为准,建议多次活检或切片,避免误诊.⑥近来医患矛盾加剧,对于那些多次活检仍不能明确诊断的患者,要加强沟通,以免引起不必要的纠纷.⑦NHL特殊类型的可疑病例应及时转专科医院会诊.NHL预后的关键依然同其余疾病一样,早诊断、早治疗.但由于其临床误诊率、漏诊率高,临床医生,尤其是专科医师应加强对NHL的认知,对可疑NHL患者应尽早取检行组织病理学检查确诊,同时对临床高度可疑患者,应与患者充分沟通,反复多次病检,避免耽误最佳治疗时机[5-8].
2.3 诊断体会
NHL按WHO《造血与淋巴组织肿瘤分类（2008版）》[9]共有7个类型,而弥漫性细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL）、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma,MALT）、小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia/all lymphocytic lymphoma,CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma,MCL）较为常见,占NHL的3/4[10-12].其特点如下：
2.3.1 DLBCL是成人淋巴瘤中最常见的一种类型,并且是一组在临床表现、组织形态和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤.在临床表现上,患者常表现为迅速增大的淋巴结,10%～15%患者有骨髓侵犯,40%～50%患者有淋巴结外病变,患者常出现发热、盗汗、进行性消瘦等全身症状.本病病程进展迅速,如不予以积极治疗,中位生存期不足1年.淋巴组织病理学检查：除常规进行CD20等诊断必需的免疫标记外,还要用免疫组化方法判断B细胞的来源,是生发中心B细胞（GCB）,还是非生发中心B细胞（non-GCB）,CD10、BCL-6和MUM1三个标记可对此做出判断,另外还要注意某些特定基因的表达,如p53和BCL-2基因的表达.而血液化验：除血常规、肝肾功能、电解质外,要特别注意血清乳酸脱氢酶的水平和血清β2微球蛋白的水平.
2.3.2 FL在全世界占NHL的22%,在美国占NHL的30%.这种类型淋巴瘤单独根据形态学发现可以正确诊断.最常见的表现是无痛性淋巴结肿大,典型表现为多部位淋巴组织侵犯,有时可触及滑车上淋巴结肿大.然而,任何器官均可涉及,可以发生结外表现.大多数患者没有发热、盗汗、或体重减轻,约50%的患者IPI积分0～1分.少于10%的患者有高的IPI积分（4～5）.其有很高的比例转化为弥漫细胞淋巴瘤（每年7%）.滤泡性淋巴瘤由小裂细胞和大细胞以不同比例构成滤泡型生长.证实B细胞免疫表型,存在t（14；18）和BCL-2蛋白异常表达可以肯定诊断.
2.3.3 MALT淋巴瘤的发现是近年来对恶性淋巴瘤研究获得的重要进展之一.其临床表现无特异性,确诊主要靠组织病理学,病程早期容易误诊.起病隐匿,发展缓慢,常见症状为上腹痛、消化不良、反酸等.关于MALT淋巴瘤治疗效果的专门报道很少,接受各种方式（手术、放疗、化疗）单独或联合治疗的患者5年生存率80%～95%,但似乎患者的预后与治疗方式无关.目前尚无一种最合适的治疗方式.MALT淋巴瘤细胞可表达免疫球蛋白,通常是IgM型,其与正常边缘带B细胞的免疫表型几乎完全一致（CD19+CD20+CD79a+而CD5-、C10-、CD23-、cyclinD1-）.
2.3.4 CLL/SLL,通常两者往往并存,常有浅表淋巴结及脾肿大,同时出现骨髓和外周血变化.肿瘤常限于某一个部位,少数病例可扩散至全身.特异性皮损多表现为红皮病.通常预后较好,可存活5年以上.典型免疫标记：肿瘤细胞表达细胞膜IgM或IgM+IgD、全B细胞标志物（CD19、CD20、CD22）、CD79a、CD5、CD23、CD43、CD11c（弱）,不表达CD10、cyclin D1. 2.3.5 MCL.几乎70%患者在诊断时已是Ⅲ期或Ⅳ期病变,常伴骨髓和外周血浸润.套细胞淋巴瘤5年生存率约为25%,高IPI积分的患者5年生存者只有少数,而低IPI积分的患者5年生存率可达50%.其有特征性染色体移位t（11；14）即第14号染色体上免疫球蛋白重链基因和第11号染色体上Bcl-1基因之间移位,有规律地过度表达BCL-1蛋白,最具特点的是过度表达cyclin D1.
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（收稿日期：2014-03-17 本文编辑：李继翔）